每經(jīng)記者｜林姿辰    每經(jīng)編輯｜黃勝    

近3個(gè)月以來，兩款第二代TRK抑制劑先后在中國獲批，讓NTRK靶向治療正式邁入新時(shí)代。

然而，這種頂著“不區(qū)分腫瘤來源”光環(huán)的廣譜抗癌藥，在全球首款獲批8年之際，仍卡在很多基層機(jī)構(gòu)的檢測端，無法抵達(dá)患者手中。

數(shù)據(jù)顯示，近三分之二的NTRK融合陽性患者在初診時(shí)已處于局部晚期或轉(zhuǎn)移性階段，他們從確診晚期到獲取NGS（下一代測序技術(shù)）檢測報(bào)告，平均耗時(shí)長達(dá)151.21天。而NGS基因檢測的時(shí)間只需要半個(gè)月到一個(gè)月。

3月19日，復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院病理科喻林教授接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者采訪，她表示，臨床認(rèn)知、技術(shù)適配、標(biāo)本資源、經(jīng)濟(jì)成本是在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)推廣基因檢測的四道坎，但在既有條件下，可做的事情也很多。

大量患者的首診發(fā)生在基層醫(yī)院，更容易被延誤治療

基因融合是指兩個(gè)原本獨(dú)立的基因并置在一起時(shí)形成的雜合基因，與癌癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

NTRK基因融合就是典型代表，它廣泛存在不同類型腫瘤中，因?yàn)楹币娨妆宦z、精準(zhǔn)治療療效較強(qiáng)，被稱為“隱匿的鉆石靶點(diǎn)”。

在喻林的印象里，NTRK被中國醫(yī)生知曉，大約用了5年的時(shí)間，是新藥獲批帶動臨床基因檢測的代表。過去3個(gè)月，又有兩款第二代NTRK抑制劑藥物在中國獲批，從臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)看，新一代藥物的客觀緩解率更高，還解決了一代藥物的耐藥問題。

在中國獲批的NTRK抑制劑藥物 圖片來源：每經(jīng)記者據(jù)公開資料制圖

不過，與FGFR等近年被發(fā)現(xiàn)的罕見靶點(diǎn)一樣，NTRK面臨認(rèn)知不足、基因檢測不及時(shí)、檢測普及率低等問題，在全球首款藥物獲批8年后的今天，檢測困境仍然存在。

喻林告訴記者，NTRK融合基因檢測在臨床上面臨兩個(gè)分層：第一是不同層級醫(yī)療機(jī)構(gòu)的分層，大三甲醫(yī)院的精準(zhǔn)診斷能力更強(qiáng)，基層醫(yī)院則相對薄弱；第二是不同科室醫(yī)生的分層，罕見腫瘤?？漆t(yī)生對這個(gè)基因的認(rèn)識，要比常見大癌種的醫(yī)生更深入。

但是，大量患者的首診發(fā)生在基層醫(yī)院，導(dǎo)致NTRK融合陽性患者很容易被延誤治療。數(shù)據(jù)顯示，近三分之二的NTRK融合陽性患者在初診時(shí)已處于局部晚期或轉(zhuǎn)移性階段，他們從確診晚期到獲取NGS檢測報(bào)告，平均耗時(shí)長達(dá)151.21天。

“雖然NGS檢測比較耗時(shí)，但患者一般半個(gè)月到一個(gè)月就能拿到報(bào)告，所以這個(gè)時(shí)間里包含了患者曲折的就醫(yī)過程?！庇髁指嬖V記者，以往不少癌癥患者確診晚期后，會先按照常規(guī)診療路徑接受一線治療，一線治療效果不佳再換二線治療，在整個(gè)過程中都沒有做NGS檢測，直到多線藥物全部用完，病情出現(xiàn)耐藥或進(jìn)展后，基于臨床診療的不斷探索，醫(yī)生才會考慮做全面的NGS檢測，這一情況的出現(xiàn)，源于NGS檢測普及度不足、臨床認(rèn)知尚未完全普及的行業(yè)現(xiàn)狀，導(dǎo)致整體耗時(shí)大幅增加，患者也錯(cuò)失了最佳治療時(shí)機(jī)。

但實(shí)際上，在2022年《中國實(shí)體瘤NTRK基因融合臨床診療專家共識》中，“所有晚期成人實(shí)體瘤和兒童實(shí)體瘤患者均建議進(jìn)行NTRK基因融合檢測，并且根據(jù)不同癌種的特性采取不同的檢測策略”被列為強(qiáng)烈推薦。

在海外，美國NCCN指南是全球最早系統(tǒng)性推薦NTRK融合基因檢測的權(quán)威指南，2019年起推薦所有晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者進(jìn)行NTRK融合檢測，2019年后逐步納入轉(zhuǎn)移性乳腺癌、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、晚期黑色素瘤、嬰兒纖維肉瘤等腫瘤。

難越4道坎，國內(nèi)NTRK融合檢測率不及1%

記者注意到，NTRK基因融合檢測率不高，并非中國獨(dú)有的困境，但國內(nèi)檢測率低于海外。2018年，拉羅替尼通過美國FDA的加速審批程序在全球首次獲批，但根據(jù)2021年ESMO（歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會）報(bào)告的數(shù)據(jù)，全球范圍內(nèi)NTRK基因融合檢測的實(shí)施比例普遍偏低，其中檢測率最高的德國為5.6%，中國為0.4%。

一款被冠以“全球首個(gè)不區(qū)分腫瘤來源的廣譜靶向藥”光環(huán)的藥物，為何卡在檢測端？

在喻林看來，原因是多方面的。首先，NTRK基因融合的整體發(fā)生率不高，在泛癌種中發(fā)生率僅約0.3%。因此，許多臨床醫(yī)生和病理科醫(yī)生缺乏主動檢測的意識，往往將其置于檢測優(yōu)先級靠后的位置。

其次，檢測技術(shù)的局限性是重要制約因素。長期以來，國內(nèi)各大醫(yī)院及檢測機(jī)構(gòu)主要依賴FISH和PCR等技術(shù)進(jìn)行基因融合檢測，NGS的應(yīng)用范圍相對有限。然而，NTRK融合基因的檢測對NGS技術(shù)，尤其是基于RNA的NGS檢測依賴性較強(qiáng)，技術(shù)平臺的差異直接影響了檢出率。

喻林告訴記者，過去臨床醫(yī)生會優(yōu)先檢測常見基因突變，如肺癌先檢測EGFR、乳腺癌先檢測HER2等，因?yàn)檫@類檢測用一代測序、FISH就能完成，不會第一時(shí)間做NGS，也就容易漏掉NTRK融合；現(xiàn)在，在大型醫(yī)療機(jī)構(gòu)，很多常見癌種會直接開展NGS檢測，且檢測Panel（基因組合）中都包含NTRK基因，NTRK檢測延遲的情況已經(jīng)不多，但基層單位的檢測水平有限，延遲問題仍然突出。

值得一提的是，臨床常用的穿刺活檢組織標(biāo)本相對稀缺，需要優(yōu)先用于病理免疫組化診斷及其他分子檢測項(xiàng)目，當(dāng)標(biāo)本被分配至免疫組化、FISH或一代測序等檢測，往往剩余量已不足以支撐NGS檢測，導(dǎo)致NTRK融合基因的篩查難以開展。

此外，相比一代測序項(xiàng)目，NGS檢測成本較高，且國內(nèi)絕大部分是自費(fèi)項(xiàng)目，患者經(jīng)濟(jì)承受能力有限。記者查閱資料發(fā)現(xiàn)，國內(nèi)腫瘤NGS檢測的價(jià)格峰值出現(xiàn)在2018年至2020年左右，泛癌種的大Panel檢測普遍報(bào)價(jià)1.5萬元至2萬元，即便是針對單瘤種的小Panel檢測，價(jià)格也多在8000元至1.2萬元。

檢測成本下降、在研藥物增多，能扭轉(zhuǎn)檢測困局嗎？

盡管基因檢測端口仍存在卡點(diǎn)，但記者發(fā)現(xiàn)，中外藥企布局NTRK抑制劑的熱情沒有衰退。除了已經(jīng)有產(chǎn)品獲批的拜耳、羅氏、百時(shí)美施貴寶、諾誠健華，跨國藥企中禮來和第一三共均有藥物處于臨床階段，本土創(chuàng)新藥企貝達(dá)藥業(yè)、先聲藥業(yè)、綠葉制藥、正大天晴、江蘇威凱爾醫(yī)藥等也在研發(fā)相關(guān)藥物。

喻林認(rèn)為，這與臨床需求有關(guān)。一方面，一代藥物存在耐藥突變、顱內(nèi)穿透性有限、部分瘤種響應(yīng)率偏低等問題，大量患者無后續(xù)治療方案，二代藥物能填補(bǔ)這一臨床治療空白，市場需求直接且迫切。

另一方面，NTRK融合在嬰幼兒纖維肉瘤、乳腺分泌性癌、唾液腺分泌性癌等罕見腫瘤中發(fā)生率超90%，這類罕見腫瘤缺乏標(biāo)準(zhǔn)化治療方案，化療效果差、副作用大，NTRK抑制劑是此類患者的唯一精準(zhǔn)治療選擇，臨床剛需性極強(qiáng)。

而且，隨著NGS檢測成本下降、基層檢測能力提升，NTRK融合基因檢測率有望逐步提升。據(jù)喻林介紹，近年來NGS檢測成本已經(jīng)有所下降，在自己工作的醫(yī)院，基于RNA的NGS檢測（包含632個(gè)基因）的單價(jià)為七千多元，但針對單瘤種設(shè)計(jì)的小panel檢測價(jià)格為四五千元，能覆蓋幾十個(gè)相關(guān)基因，絕大部分患者都能承受。此外，市面上還有不少檢測機(jī)構(gòu)推出了更實(shí)惠的套餐，三千到四千塊錢就能做，選擇也越來越多。

關(guān)于基層檢測能力的提升，喻林認(rèn)為在既有條件下，可做的事情也很多。目前，絕大部分基層單位都能開展免疫組化和FISH檢測，可開展panTRK（針對NTRK融合的特異性抗體）免疫組化作為NTRK融合的初篩手段，還可針對嬰兒纖維肉瘤和分泌性癌等幾種罕見腫瘤直接開展FISH檢測確認(rèn)NTRK融合；如果基層單位做不了分子檢測，可以將患者推薦到有NGS檢測平臺的上級醫(yī)療機(jī)構(gòu)，或通過基層合作的第三方檢測機(jī)構(gòu)完成NGS檢測。

封面圖片來源：AIGC