每經(jīng)記者｜金喆    每經(jīng)編輯｜魏官紅    

11月21日晚間，恒瑞醫(yī)藥（600276，SH）與基石藥業(yè)（02616，HK）聯(lián)合宣布，雙方就抗CTLA-4單抗CS1002達(dá)成大中華地區(qū)的戰(zhàn)略合作及獨(dú)占許可協(xié)議。根據(jù)協(xié)議，恒瑞醫(yī)藥將支付基石藥業(yè)總計(jì)最高約2億美元（約13億元人民幣）的首付款和里程碑付款，基石藥業(yè)授予恒瑞醫(yī)藥針對(duì)抗CTLA-4單抗CS1002在大中華地區(qū)研發(fā)、注冊(cè)、生產(chǎn)和商業(yè)化的獨(dú)占權(quán)利，許可用途為所有人類和動(dòng)物疾病。

《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者注意到，CTLA-4與PD-1、PD-L1并稱為腫瘤免疫藥物開(kāi)發(fā)靶點(diǎn)的“三寶”，但與后兩個(gè)靶點(diǎn)有多個(gè)產(chǎn)品激烈競(jìng)爭(zhēng)不同，截至目前，國(guó)內(nèi)外僅百時(shí)美施貴寶的伊匹木單抗（Y藥）一個(gè)產(chǎn)品獲批上市。

深圳森瑞投資管理有限公司投資總監(jiān)何山對(duì)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者表示，CTLA-4屬于有潛力的靶點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)時(shí)間比PD-1早，目前國(guó)內(nèi)只有1款進(jìn)口藥獲批。本次交易對(duì)雙方都是利好，一是說(shuō)明恒瑞醫(yī)藥這樣的大企業(yè)愿意引進(jìn)產(chǎn)品提高研發(fā)效率，二是基石藥業(yè)也在交易中得到了不錯(cuò)的價(jià)格。

恒瑞醫(yī)藥與基石藥業(yè)合作抗CTLA-4單抗

恒瑞醫(yī)藥通過(guò)授權(quán)引進(jìn)的形式，加入腫瘤藥物抗CTLA-4單抗的激烈競(jìng)爭(zhēng)。公告顯示，此次引進(jìn)的CS1002是為數(shù)不多的經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證的腫瘤免疫聯(lián)合療法的靶點(diǎn)，目前已在在中國(guó)、澳大利亞進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn)。研究發(fā)現(xiàn)，CS1002可通過(guò)結(jié)合CTLA-4阻斷CTLA-4介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng)，同時(shí)下調(diào)Treg對(duì)免疫應(yīng)答的抑制，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫效應(yīng)。

CTLA-4是腫瘤免疫藥物開(kāi)發(fā)靶點(diǎn)的熱門靶點(diǎn)之一，經(jīng)過(guò)多年臨床用藥積累，藥企逐漸摸索出開(kāi)發(fā)CTLA-4這個(gè)靶點(diǎn)的竅門，即提高安全性、與PD-1或PD-L1抑制劑聯(lián)用，以及拓寬適應(yīng)證。

根據(jù)恒瑞醫(yī)藥公告披露，阿斯利康2021年10月宣布其抗CTLA-4單抗tremelimumab聯(lián)合Imfinzi（抗PD-L1單抗）對(duì)比索拉非尼，在一線治療晚期肝細(xì)胞癌的Ⅲ期臨床研究中達(dá)到總生存期的主要終點(diǎn)。信達(dá)生物的抗CTLA-4單抗IBI310聯(lián)合信迪利單抗（抗PD-1單抗）對(duì)比索拉非尼，一線治療晚期肝細(xì)胞癌的Ⅲ期臨床試驗(yàn)于2021年啟動(dòng)。

何山認(rèn)為，恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗是國(guó)內(nèi)獲批適應(yīng)證最多的抗PD-1抗體，與基石藥業(yè)合作也是基于聯(lián)合用藥的考慮。但如果PD-1/CTLA-4雙抗藥物上市，這種聯(lián)合療法就會(huì)受到影響，不過(guò)這還需要一段時(shí)間。

恒瑞醫(yī)藥表示，本次交易完成后，將進(jìn)一步加強(qiáng)公司產(chǎn)品管線豐富程度，有利于培育新的利潤(rùn)增長(zhǎng)點(diǎn)，從而提升整體盈利能力，符合公司的發(fā)展戰(zhàn)略和長(zhǎng)遠(yuǎn)利益?；帢I(yè)董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官江寧軍博士表示，恒瑞醫(yī)藥擁有豐富的抗腫瘤藥物管線和強(qiáng)大的商業(yè)化綜合能力，將會(huì)最大化發(fā)揮CS1002在大中華地區(qū)的市場(chǎng)潛力。

“恒瑞醫(yī)藥這樣的大企業(yè)愿意license-in是好事，大藥企就應(yīng)該做BD（商務(wù)拓展），總是自己從頭做沒(méi)效率。”何山對(duì)本次交易比較看好，但提出盡管CTLA-4是有潛力的靶點(diǎn)，卻因副作用大，也有較大風(fēng)險(xiǎn)，這也是為何靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)早、成藥少的原因。

另一位在醫(yī)藥上市公司任職多年的業(yè)內(nèi)人士也對(duì)記者分析稱，創(chuàng)新藥企與商業(yè)能力強(qiáng)的巨頭合作，對(duì)于社會(huì)資源而言是一件正面的事情，大家可以相互借勢(shì)，將對(duì)方的優(yōu)勢(shì)發(fā)揮到最大化。

多家國(guó)內(nèi)企業(yè)角逐生物類似藥

截至目前，全球僅有一款抗CTLA-4單抗獲批上市，為伊匹木單抗，已獲批用于治療黑色素瘤、腎細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、肝細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌和胸膜間皮瘤等6個(gè)癌種。EvaluatePharma數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)顯示，2020年該品種全球銷售額約16.90億美元。

據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，全球抗CTLA-4藥物銷售收入于2030年預(yù)期將達(dá)到83億美元。在中國(guó)，抗CTLA-4藥物市場(chǎng)預(yù)期將于2030年達(dá)到17億美元，2024年至2030年，預(yù)期復(fù)合年增長(zhǎng)率超過(guò)30%。

極具潛力的市場(chǎng)前景吸引了國(guó)內(nèi)外多位玩家入局，在恒瑞醫(yī)藥加入抗CTLA-4藥物賽道后，市場(chǎng)更加關(guān)注國(guó)內(nèi)參與研發(fā)的藥企中，孰能拔得CTLA-4生物類似藥的頭籌。根據(jù)丁香園Insight數(shù)據(jù)庫(kù)，共有36個(gè)企業(yè)參與CTLA-4靶點(diǎn)的臨床研發(fā)，超過(guò)20款處于注冊(cè)/關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)階段。其中，康方生物PD-1/CTLA-4雙抗治療宮頸癌在今年9月上市申請(qǐng)獲受理。單抗方面，信達(dá)生物的IBI-310是國(guó)內(nèi)首家推進(jìn)至臨床Ⅲ期的CTLA-4抑制劑。

豐碩創(chuàng)投發(fā)布的研究報(bào)告指出，CTLA-4在適應(yīng)證方面布局了中國(guó)發(fā)病率前十位中的7種癌種，其中在乳腺癌、胸腺癌、胰腺癌和鼻咽癌上，國(guó)內(nèi)企業(yè)扮演了探索者的角色。其分析認(rèn)為，一方面，國(guó)內(nèi)獲批的CTLA-4藥物很少，絕大多數(shù)都處于同一起跑線，未來(lái)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)格局“鹿死誰(shuí)手”尚未有定論。另一方面，目前國(guó)內(nèi)與國(guó)外的新一代CTLA-4幾乎處于同一起跑線，未來(lái)國(guó)內(nèi)的CTLA-4藥物具備打入美國(guó)市場(chǎng)的機(jī)會(huì)。

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