每經(jīng)記者｜許立波    每經(jīng)編輯｜魏文藝    

為捍衛(wèi)自家核心產(chǎn)品的專(zhuān)利保護(hù)期，創(chuàng)新藥企云頂新耀（HK01952，股價(jià)44.62港元，市值157.75億港元）在官方微信公眾號(hào)上主動(dòng)“開(kāi)火”。

12月23日，云頂新耀發(fā)布聲明稱(chēng)：“近期，我司注意到，有針對(duì)我司上市許可產(chǎn)品布地奈德腸溶膠囊（耐賦康）的仿制藥品的上市許可獲得批準(zhǔn)。”

云頂新耀方面認(rèn)為，耐賦康的相關(guān)技術(shù)在中國(guó)受到專(zhuān)利保護(hù)，該專(zhuān)利目前處于有效狀態(tài)，其專(zhuān)利權(quán)有效期直至2029年5月7日屆滿(mǎn)。針對(duì)任何涉嫌違反上述規(guī)定及承諾的侵權(quán)行為，云頂新耀稱(chēng)保留依法采取一切后續(xù)行動(dòng)的權(quán)利。

圖片來(lái)源：云頂新耀微信公眾號(hào)

據(jù)《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“每經(jīng)記者”）檢索，12月22日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局官網(wǎng)曾發(fā)布藥品批準(zhǔn)證明文件送達(dá)信息，其中海南合瑞制藥股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“海南合瑞”）的布地奈德腸溶膠囊（國(guó)藥準(zhǔn)字H20256302）顯示已于12月16日得到批準(zhǔn)。

12月24日晚間，每經(jīng)記者聯(lián)系到海南合瑞董事長(zhǎng)鐘正明，他對(duì)此回復(fù)稱(chēng)：“目前我們正在跟相關(guān)專(zhuān)業(yè)的法律人士進(jìn)行咨詢(xún)和溝通，是否侵權(quán)關(guān)鍵還是要看技術(shù)方案是否落入對(duì)方專(zhuān)利權(quán)保護(hù)的范圍。（布地奈德腸溶膠囊）上市銷(xiāo)售與否，我們現(xiàn)在還沒(méi)有做最后的決定?！?/p>

耐賦康首仿藥獲批，IgA腎病治療市場(chǎng)格局將生變？

作為我國(guó)首個(gè)且唯一完全批準(zhǔn)的IgA腎病對(duì)因治療藥物，耐賦康于2024年11月參與醫(yī)保談判并成功納入醫(yī)保，2025年前三季度銷(xiāo)售額已突破10億元?；诋?dāng)前趨勢(shì)，云頂新耀預(yù)計(jì)2025年耐賦康全年銷(xiāo)售額在12億元至14億元之間，2026年預(yù)計(jì)將達(dá)到24億元至26億元。

據(jù)耐賦康的用藥指南，該藥物適用于治療具有進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的原發(fā)性免疫球蛋白A腎?。↖gAN）成人患者。IgA腎病是一種嚴(yán)重的、由免疫介導(dǎo)的、最常見(jiàn)的原發(fā)性腎小球疾病。我國(guó)每年新增IgA腎病患者約3萬(wàn)人，常見(jiàn)于青壯年，16歲至35歲患者約占總發(fā)病人數(shù)的80%，絕大多數(shù)患者在診斷后10年至15年內(nèi)會(huì)進(jìn)展為終末期腎病(ESRD)，必須依靠長(zhǎng)期透析或腎移植來(lái)維持生命，嚴(yán)重危害生命質(zhì)量和社會(huì)生產(chǎn)力。

在成病機(jī)制上，目前IgA腎病發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，現(xiàn)被廣泛接受的是多重打擊假說(shuō)。在向每經(jīng)記者介紹發(fā)病原因時(shí)，天津市泰達(dá)醫(yī)院腎內(nèi)科主任醫(yī)師李青舉了一個(gè)形象的例子，就像“地漏堵塞”一樣，異常的IgA隨著血液循環(huán)到達(dá)腎臟，在此產(chǎn)生的免疫復(fù)合物由于分子量比較大，無(wú)法從腎臟“漏下去”，進(jìn)而形成沉積；人體免疫系統(tǒng)在試圖清除這些復(fù)合物的過(guò)程中，反而對(duì)腎臟造成了誤傷。

與耐賦康不同的是，過(guò)往臨床上對(duì)于IgA腎病患者僅可進(jìn)行支持治療，如RASi（腎素—血管緊張素系統(tǒng)抑制劑）、全身性激素等，但這些傳統(tǒng)治療手段僅可緩解部分癥狀，并不能從根本上治療IgA腎病。

從藥物成分本身來(lái)看，布地奈德并非新分子。作為一類(lèi)經(jīng)典的糖皮質(zhì)激素，布地奈德在哮喘、慢性阻塞性肺疾病、克羅恩病等領(lǐng)域已有多年的臨床應(yīng)用基礎(chǔ)，其抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用機(jī)制也早已為醫(yī)學(xué)界所熟知。

耐賦康真正的差異與創(chuàng)新，集中體現(xiàn)在制劑工藝層面。據(jù)云頂新耀方面介紹，該產(chǎn)品通過(guò)獨(dú)特的遲釋及緩釋雙重制劑工藝，將藥物精準(zhǔn)遞送至回腸末端靶向作用，從源頭干預(yù)疾病進(jìn)程，能顯著延緩腎功能衰退，為IgA腎病患者提供腎功能保護(hù)。耐賦康在派爾集合淋巴結(jié)大量暴露布地奈德，這是產(chǎn)生療效的關(guān)鍵因素。其在回腸中釋放后，被吸收并發(fā)生高首過(guò)代謝，預(yù)計(jì)只有約10%的活性成分被吸收入外周血液循環(huán)。

簡(jiǎn)而言之，在這一機(jī)制下，布地奈德不再以傳統(tǒng)全身激素治療方式發(fā)揮作用，而是在目標(biāo)組織精準(zhǔn)釋放，從而在降低全身激素不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)，延緩蛋白尿進(jìn)展并保護(hù)腎功能。這正是耐賦康被定義為IgA腎病“對(duì)因治療”藥物的核心邏輯。

而隨著耐賦康的首仿藥——海南合瑞的布地奈德腸溶膠囊（國(guó)藥準(zhǔn)字H20256302）于12月16日獲批，或?qū)?duì)IgA腎病治療市場(chǎng)帶來(lái)不小的影響。

專(zhuān)利侵權(quán)爭(zhēng)議焦點(diǎn)：3類(lèi)聲明VS4類(lèi)聲明的法律博弈

每經(jīng)記者在中國(guó)上市藥品專(zhuān)利信息登記平臺(tái)檢索發(fā)現(xiàn)，海南合瑞在提交布地奈德腸溶膠囊的仿制藥申請(qǐng)時(shí)，針對(duì)云頂新耀的專(zhuān)利ZL200980127272.5作出了“3類(lèi)聲明”。  

根據(jù)《藥品專(zhuān)利糾紛早期解決機(jī)制實(shí)施辦法（試行）》，化學(xué)仿制藥申請(qǐng)人提交藥品上市許可申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)照已在中國(guó)上市藥品專(zhuān)利信息登記平臺(tái)公開(kāi)的專(zhuān)利信息，針對(duì)被仿制藥每一件相關(guān)的藥品專(zhuān)利作出聲明。

對(duì)此，每經(jīng)記者咨詢(xún)了一位不愿具名的某國(guó)內(nèi)知名律所知識(shí)產(chǎn)權(quán)委員會(huì)主任。該律師表示，藥企在申報(bào)仿制藥上市申請(qǐng)時(shí)，“3類(lèi)聲明的審批會(huì)比較容易”。

上述律師進(jìn)一步解釋?zhuān)?類(lèi)聲明是指平臺(tái)收錄有相關(guān)專(zhuān)利，申請(qǐng)人承諾在專(zhuān)利權(quán)到期前不上市仿制藥。技術(shù)審評(píng)通過(guò)后可獲批，但必須等到專(zhuān)利期滿(mǎn)后才能上市銷(xiāo)售。其潛臺(tái)詞就是“我承認(rèn)你的專(zhuān)利有效，我不挑戰(zhàn)，等專(zhuān)利到期再賣(mài)”。

而4類(lèi)聲明指被仿制藥相關(guān)專(zhuān)利權(quán)應(yīng)當(dāng)被宣告無(wú)效，或者其仿制藥未落入相關(guān)專(zhuān)利權(quán)保護(hù)范圍。同時(shí)，藥監(jiān)部門(mén)還對(duì)仿制藥注冊(cè)申請(qǐng)?jiān)O(shè)置了9個(gè)月等待期，之后才能進(jìn)入專(zhuān)利糾紛早期解決程序，首個(gè)專(zhuān)利挑戰(zhàn)成功者可獲得12個(gè)月市場(chǎng)獨(dú)占期。4類(lèi)聲明的潛臺(tái)詞就是“我要正面挑戰(zhàn)你的專(zhuān)利，要么無(wú)效它，要么證明我的藥不侵權(quán)”。

云頂新耀在聲明中強(qiáng)調(diào)，依據(jù)藥品專(zhuān)利糾紛早期解決機(jī)制，相關(guān)仿制藥申請(qǐng)人在提交申請(qǐng)時(shí)，如作出“3類(lèi)聲明”（即承諾在相關(guān)專(zhuān)利權(quán)期限屆滿(mǎn)前暫不上市該藥品），則應(yīng)嚴(yán)格遵守該承諾，誠(chéng)信履行義務(wù)。針對(duì)任何涉嫌違反上述規(guī)定及承諾的侵權(quán)行為，公司保留依法采取一切后續(xù)行動(dòng)的權(quán)利。

對(duì)此，鐘正明在接受每經(jīng)記者采訪時(shí)表示：“按照我的理解，3類(lèi)聲明是申請(qǐng)人基于自身判斷作出的上市承諾，其作用是配合藥品專(zhuān)利糾紛早期解決機(jī)制，而非直接作為專(zhuān)利侵權(quán)的認(rèn)定依據(jù)。該聲明本質(zhì)上只是一種程序性承諾?！?/span>

對(duì)于鐘正明的說(shuō)法，上述律師認(rèn)為：“這句話不是完全沒(méi)有道理，但是我個(gè)人覺(jué)得不太誠(chéng)信。自己申報(bào)3類(lèi)聲明就是因?yàn)橛X(jué)得落在專(zhuān)利的保護(hù)范圍內(nèi)了，否則完全可以申報(bào)4類(lèi)聲明?！?/p>

每經(jīng)記者注意到，除海南合瑞外，齊魯制藥和石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)（石家莊）也提交了布地奈德腸溶片仿制申請(qǐng)，不過(guò)這兩家企業(yè)的專(zhuān)利聲明均為4.2類(lèi)，即這兩家企業(yè)均認(rèn)為仿制藥未落入被仿制藥品相關(guān)專(zhuān)利權(quán)保護(hù)范圍。

值得注意的是，云頂新耀還在聲明中強(qiáng)調(diào)，對(duì)于耐賦康仿制藥而言，采用外周血中藥物暴露量作為指標(biāo)的常規(guī)生物等效性試驗(yàn)，其作為臨床安全性、有效性預(yù)測(cè)指標(biāo)的價(jià)值可能存在局限。云頂新耀據(jù)此認(rèn)為，對(duì)于耐賦康這樣的產(chǎn)品，仿制藥在達(dá)到傳統(tǒng)BE（生物等效性）標(biāo)準(zhǔn)之外，其臨床療效與安全性仍需要通過(guò)大樣本的臨床研究予以確認(rèn)。

簡(jiǎn)單說(shuō)，云頂新耀質(zhì)疑，在傳統(tǒng)仿制藥評(píng)價(jià)體系下，并不足以充分證明耐賦康仿制藥在真實(shí)臨床場(chǎng)景中的有效性與安全性。對(duì)此，鐘正明認(rèn)為，國(guó)內(nèi)目前沒(méi)有對(duì)這個(gè)品種出臺(tái)具體技術(shù)指導(dǎo)原則，審評(píng)審批標(biāo)準(zhǔn)參考了美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的技術(shù)指導(dǎo)原則。在藥學(xué)研究、生物等效性試驗(yàn)等審評(píng)方面，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）會(huì)更嚴(yán)格，布地奈德腸溶膠囊仿制藥是符合科學(xué)要求、技術(shù)要求的。

在資本市場(chǎng)，自耐賦康國(guó)內(nèi)首仿藥獲批消息發(fā)酵，12月22日至24日的三個(gè)交易日中，云頂新耀股價(jià)下跌8.98%。盡管云頂新耀與海南合瑞圍繞布地奈德腸溶片仿制藥的專(zhuān)利權(quán)之爭(zhēng)是否會(huì)進(jìn)一步激化乃至對(duì)簿公堂尚未明朗，但可以預(yù)見(jiàn)，隨著越來(lái)越多國(guó)產(chǎn)仿制藥獲批，IgA腎病領(lǐng)域的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)將趨于白熱化。

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